Das DRUGSFORD Projekt hat zum Ziel neue Wege für die Behandlung von erblicher Photorezeptor- und Netzhautdegeneration zu finden. DRUGSFORD wird durch das 7te Rahmenprogramm der EU finanziert und hat am 1. September 2012 begonnen.

Die Netzhaut oder Retina ist das Nervengewebe des Auges das unser Sehen vermittelt. Die Photorezeptoren der Netzhaut wandeln Lichtreize in Signale um, die über mehrere Zwischenschritte weiter an das Gehirn geleitet werden. Photorezeptoren sind Nervenzellen die bei Verlust nicht ersetzt werden können. Das bedeutet, dass ein absterben dieser Zellen zu einem irreparablen Schaden an unserm Sehsinn führt.

Erbliche Photorezeptordegeneration bezeichnet eine Gruppe von Krankheiten die zu einem Verlust des Sehens bis hin zur vollständigen Blindheit führen können. Innerhalb dieser Krankheitsgruppe finden sich Untergruppen wie z. B. Retinitis Pigmentosa (RP), Lebersche Congenitale Amaurose (LCA) oder Achromatopsie. Zusammengenommen zählen diese Krankheiten zu den Hauptursachen von Sehverlust und Blindheit in der Arbeitsbevölkerung und Schätzungen zufolge gibt es alleine in Europa etwa 250.000 betroffene Personen. Erbliche Photorezeptordegeneration wird durch Mutationen im Erbmaterial (DNS) verursacht und somit von den Eltern an ihre Kinder weitergegeben. Obwohl die Mutationen die die Krankheit verursachen häufig bekannt sind, gibt es bis heute keine zufriedenstellende Behandlungsmöglichkeit.

Eine der Schwierigkeiten bei der Therapieentwicklung ist die Vielzahl von Krankheitsauslösenden Mutationen. Dies kann dazu führen, dass eine bestimmte Therapieform für einen bestimmten Patienten mit einer speziellen Mutation zwar förderlich ist, dass dieselbe Therapieform jedoch bei den meisten anderen Patienten versagt oder sogar schädlich ist. Eine weitere Schwierigkeit liegt darin dass die Netzhaut durch die sogenannte Blut-Hirn-Schranke gegen die meisten Medikamente abgeschirmt wird. An diesen beiden Punkten setzt das DRUGSFORD Projekt an:

Bei vielen verschiedenen Arten von erblicher Photorezeptordegeneration ist die Regulation des Signalmoleküls cGMP gestört. Dieser gemeinsame degenerative Prozess könnte ein ideales Ziel für therapeutische Maßnahmen darstellen. Tatsächlich konnte eine Reihe von wissenschaftlichen Arbeiten zeigen, dass das ausbalancieren von cGMP Signalen die Degeneration von Photorezeptoren aufhält oder verlangsamt. Um neuartige Substanzen die geeignet sind cGMP zu regulieren auch tatsächlich durch die Blut-Hirn-Schranke, zu den Photorezeptoren gelangen zu lassen, werden diese Substanzen in DRUGSFORD mit einem sogenannten "Drug Delivery Vehicle" kombiniert. Diese Vehikel führen zu einer deutlichen Erhöhung der Aufnahme dieser Substanzen, beispielsweise aus dem Blutstrom.

Das DRUGSFORD Konsortium besteht aus zwei Biotech-Firmen und drei universitären Forschungsgruppen. Die deutsche Firma BIOLOG aus Bremen ist weltweit führend in der Entwicklung von Substanzen die mit cGMP-vermittelten Signalen wechselwirken. Die holländische Firma to-BBB aus Leiden hat ein spezielles "Drug Delivery System" entwickelt, dass den Substanztransport durch die Blut-Hirn-Schranke wesentlich verbessert. Die Expertise dieser beiden Firmen erlaubt es neuartige Substanzen zu entwickeln, die über die Blut-Hirn-Schranke hinweg die Photorezeptoren erreichen können. Die drei universitären Arbeitsgruppen um Valeria Marigo aus Modena (Italien), Per Ekström aus Lund (Schweden) und François Paquet-Durand aus Tübingen haben bereits in der Vergangenheit erfolgreich an dem Thema erbliche Photorezeptordegeneration gearbeitet. Sie werden die neu entwickelten Substanzen in Kombination mit dem "Drug Delivery System" auf protektive, schützende Effekte an kranken Photorezeptoren und Netzhaut testen.

Die Partner des DRUGSFORD Konsortiums haben das Ziel am Ende der dreijährigen Förderperiode ein Medikament das Photorezeptoren schützen kann und das entsprechende Delivery System, für erste klinische Tests bereitzustellen.

Les dégénérescences héréditaires de la rétine comme la Rétinite Pigmentaire ou l´ Amaurose Congénitale de Leber sont des maladies pour lesquelles il n´y a toujours pas de traitement. Dans ce groupe de maladies les photorécepteurs de la rétine sont affectés par une mutation génétique qui cause leur mort cellulaire et entraine souvent la cécité chez les patients atteints.

Plusieurs groupes de chercheurs et d´entreprises en Europe se sont réunis pour former le projet DRUGSFORD qui a pour but de développer de nouveaux médicaments pour soigner les dégénérescences héréditaires de la rétine. Les entreprises et les équipes de recherche qui font ou ont fait partie du projet sont : BIOLOG Life Science Institute (Brème, Allemagne), 2-BBB Medicines BV (Leiden, Pays-Bas), SP Process Development (Södertälje, Suède), ainsi que les chercheurs autour de Valeria Marigo (Modena, Italie), Per Ekström (Lund, Suède) et François Paquet-Durand (Tübingen, Allemagne).

Grace aux essais effectués par les équipes de chercheurs au cours des dix dernières années, on a pu constater que la dégénérescence des photorécepteurs est souvent causée par une augmentation de la GMP cyclique, une molécule importante pour la signalisation intracellulaire dans les photorécepteurs. Le concept de DRUGSFORD est basé, en partie, sur l´idée de générer des analogues de la GMP cyclique dans le but d’inhiber les cibles moléculaires correspondantes dans les photorécepteurs.

Malheureusement pour développer un médicament contre les dégénérescences héréditaires de la rétine il n´est pas suffisant de trouver un agent thérapeutique car, pour pouvoir accéder aux photorécepteurs, cet agent doit traverser la barrière hémato encéphalique / hémato rétinienne, barrière d´une extrême importance pour protéger les cellules nerveuses du cerveau et de la rétine contre les toxines ou les infections provenant de la circulation sanguine. Cependant, dans le contexte d´un traitement des maladies de la rétine, la barrière hémato rétinienne devient un obstacle infranchissable pour un grand nombre de médicaments. Il nous faudra donc aussi développer des moyens pour fournir à la rétine les médicaments susceptibles de franchir cette barrière.

Ceci forme la deuxième partie du projet DRUGSFORD: la combinaison des analogues de la GMP cyclique avec un système à base de liposomes pour transporter ces substances d´une manière ciblée jusqu´au photorécepteurs, à travers la barrière hémato rétinienne. L´espoir de toutes les équipes de DRUGSFORD est de pouvoir lancer la première thérapie médicamenteuse pour la Rétinite Pigmentaire et autres dégénérescences héréditaires de la rétine, dans un horizon de 8 à 10 ans.

Il progetto DRUGSFORD si propone di trovare nuove vie per combattere la degenerazione ereditaria dei fotorecettori. DRUGSFORD è finanziato dal 7° programma quadro della Comunità Europea ed è iniziato il 1° Settembre, 2012.

La retina si trova nella parte posteriore dell'occhio ed è il tessuto che ci permette di vedere. Nella retina le cellule dei fotorecettori svolgono la funzione di catturare la luce e di trasformarla in messaggi che vengono inviati ed interpretati nel cervello. I fotorecettori sono cellule nervose e per questo motivo se vengono perse non possono essere sostituite; ciò significa che nel caso muoiano la retina perde per sempre la sua capacità di catturare la luce con drammatiche conseguenze per la vista.

Perdita dei fotorecettori per cause ereditarie o degenerazione ereditaria dei fotorecettori sono termini usati per descrivere un gruppo di patologie che portano a una severa perdita della vista o alla completa cecità. La Retinite Pigmentosa (RP), l'Amaurosi Congenita di Leber (LCA) e l'Acromatopsia sono sottogruppi di queste malattie. Nell'insieme queste patologie sono considerate la più comune causa di perdita della vista in età lavorativa e ad oggi si stima che affliggano 250 000 persone nella sola Europa. Le degenerazioni ereditarie dei fotorecettori sono causate da mutazioni nel materiale genetico (DNA), e vengono trasmesse dai genitori ai figli. Sebbene si conoscano le mutazioni che causano molte di queste patologie, non sono ancora disponibili trattamenti per queste malattie molto temute perché portano ad invalidità.

Una difficoltà nello sviluppo di terapie è rappresentata dall'alto numero di mutazioni diverse che causano queste patologie. Se un particolare protocollo terapeutico porta benefici a un paziente, potrebbe non avere effetto sulla maggior parte di altri pazienti o potrebbe persino essere dannoso per alcuni. Un'altra difficoltà risiede nel fatto che molti farmaci raggiungono con difficoltà la retina perché questa è schermata dalla presenza della cosiddetta barriera emato-retinica. Questi sono i due problemi che vengono affrontati nel progetto DRUGSFORD.

In varie forme di degenerazione ereditaria dei bastoncelli è stata riscontrata una scorretta regolazione di una molecola, chiamata cGMP, che svolge un importante ruolo nella segnalazione all'interno delle cellule. Questo condiviso difetto nel processo degenerativo può essere un bersaglio ideale per interventi terapeutici. Vari studi scientifici dimostrano, effettivamente, che la degenerazione retinica può essere rallentata o bloccata se viene ribilanciato il contenuto di cGMP. Al fine di permettere alle nuove sostanze che regolano il cGMP di attraversare la barriera emato-retinica e di raggiungere i fotorecettori, DRUGSFORD abbinerà tali sostanze a veicoli per il trasporto del farmaco. Questi veicoli aumentano l'assorbimento delle sostanze dal circolo sanguigno.

Il consorzio DRUGSFORD è formato da due industrie biotecnologiche e tre gruppi di ricerca accademici. L'azienda tedesca BIOLOG (Bremen) è un leader mondiale nello sviluppo di composti che interagiscono con varie reazioni cellulari regolate dal cGMP. L'azienda olandese to-BBB (Leiden) ha sviluppato un sistema di veicolazione del farmaco che aiuta le sostanze terapeutiche ad attraversare la barriera emato-encefalica. L'insieme di esperienze portate da queste due industrie permetterà al progetto di sviluppare nuovi farmaci e nuovi sistemi di veicolazione degli stessi attraverso la barriera emato-retinica, cosi che possano raggiungere i fotorecettori. I gruppi di ricerca accademici sono diretti da Valeria Marigo (Università of Modena e Reggio Emilia, a Modena, Italia), Per Ekström (Università di Lund, a Lund, Svezia) e François Paquet-Durand (Università Eberhard Karls, a Tubinga, Germania), che hanno precedentemente collaborato nello studio di meccanismi degenerativi nei fotorecettori e degli effetti protettivi di trattamenti con varie sostanze. I gruppi accademici valuteranno la capacità protettiva dei farmaci e dei sistemi di veicolazione sui fotorecettori e sulle retine malate.

I membri del consorzio DRUGSFORD insieme si propongono di sviluppare un farmaco protettivo e un adatto sistema di veicolazione per esso al fine di essere pronti ad iniziare sperimentazioni cliniche per la fine dei tre anni di finanziamento.

Ons gezichtsvermogen is afhankelijk van het netvlies in ons oog. In het netvlies zijn de zogenaamde fotoreceptoren verantwoordelijk voor het vastleggen van licht en het doorgeven van signalen naar de hersenen. Verlies van deze receptoren in het oog, of retina degeneratie, is de oorzaak van blindheid bij de meeste oogaandoeningen zoals retinitis pigmentosa (RP), Lebers congenitale amaurosis (LCA), of achromatopsie. De schatting is dat in Europa 250.000 mensen te maken hebben met deze aandoeningen. Hoewel er veel bekend is over de oorzaken van blindheid zijn er helaas nog geen behandelingen beschikbaar. Dit wordt onder andere veroorzaakt door de complexiteit van dergelijke oogaandoeningen. Daarnaast worden veel effectieve middelen tegengehouden door de zogenaamde bloed-retina barrière, wat de scheiding vormt tussen het bloed en het oog.

Het DRUGSFORD project is gericht op de ontwikkeling van nieuwe manieren om het verlies van fotoreceptoren tegen te gaan en deze binnen drie jaar beschikbaar te maken voor de eerste klinische studies. DRUGSFORD wordt gesteund door een subsidie van het Europese 7e Kaderprogramma en is gestart op 1 september 2012.

Er zijn verschillende wetenschappelijke rapporten waaruit blijkt dat de veroorzaakte degeneratie van de retina in het oog kan worden voorkomen of vertraagd door middel van het cGMP-remmers. Hier wordt onderzoek naar gedaan binnen het DRUGSFORD consortium, wat wordt gevormd door twee bedrijven en drie academische onderzoeksgroepen. Het Duitse bedrijf BIOLOG (Bremen) is een wereldleider in het ontwikkelen van stoffen die cGMP afhankelijke processen in de cel kunnen remmen. Het Nederlandse bedrijf to-BBB (Leiden) heeft een methode ontwikkeld die ervoor kan zorgen dat geneesmiddelen de bloed-retina barrière passeren en op die manier kunnen worden afgegeven in het oog. De gecombineerde expertise van beide bedrijven biedt goede kansen voor de ontwikkeling van nieuwe en effectieve behandelingen van retina degeneratie in deze oogaandoeningen. De drie academische deelnemers (Valeria Marigo, Universiteit van Modena en Reggio Emilia, Italië; Per Ekström, Universiteit van Lund, Zweden; François Paquet-Durand, Eberhard Karls-Universiteit Tübingen, Duitsland) zijn verantwoordelijk voor het experimenteel testen van de te ontwikkelen medicijnen. Deze testen vormen de basis voor de verdere ontwikkeling van deze medicijnen en vervolgstudies in patiënten.