• Subprojekt 1
  Prof. Dr. med. Eberhart Zrenner
• Subprojekt 2
  Prof Dr. med., Dipl.-Ing. Mathias W. Seeliger
  Dr. rer. nat Regine Mühlfriedel
  Prof. Dr. rer. nat. Uwe Wolfrum
• Subprojekt 3
  Prof. Dr. rer. nat. Bernhard Weber
• Subprojekt 4
  Prof. Dr. rer. nat Bernd Wissinger
  (Verbund-Koordinator)
  Dr. rer. nat. Susanne Kohl
• Subprojekt 5
  Prof. Dr. rer. nat. Marius Ueffing
  Dr. rer. nat. Stefanie Hauck
• Subprojekt 6
  Dr. Christine Wallrapp
• Subprojekt 7
  Dr. rer. nat. Thomas H. Wheeler-Schilling
  Franz Badura

Neue Progressions-Marker und therapeutische Fenster für Zapfen-Stäbchen-Dystrophien

• Prof. Dr. med. Eberhart Zrenner (Projektleiter),
  Department für Augenheilkunde
  Forschungsinstitut für Augenheilkunde, Tübingen, Deutschland
  http://www.eye-tuebingen.de/zrennerlab

Ziel

Die Untersuchungen in Subprojekt 1 werden einen Beitrag leisten zur Analyse der Phänotyp-Genotyp Korrelation der Zapfen-Stäbchen-Dystrophien und zur besseren Einschätzung von Techniken und Markern für das Monitoring des Krankheitsverlaufs. Die Anwendung klinischer Gentherapie ist ein langfristiges Ziel und dazu wird dieses Projekt wichtige Daten für therapeutische Fenster anbieten, das von großer Bedeutung ist für die Behandlung von Patienten mit Zapfen-Stäbchen-Dystrophien.

Zusammenfassung

Zapfen-Stäbchen-Dystrophien ("cone rod dystrophies"; CRD) sind eine heterogene Gruppe von genetischen Netzhauterkrankungen, die in den meisten Fällen zu schweren Sehbehinderungen führen. Erfolge der Gentherapie am menschlichen Auge bei seltenen angeborenen Erkrankungen des Auges haben kürzlich den Weg zu klinischen Studien bei einer Sonderform, der Stargardt´schen Makuladegeneration geführt (Oxford BioMedica), die durch die Mutationen im ABCA4 Gen verursacht ist. Neue Phänotypisierungs-Strategien, Konzepte zur Einordnung der optimalen Therapie entsprechend Krankheitsverlauf und –stadium sowie sensitive Untersuchungsmethoden, die für die Bemessung des therapeutischen Nutzens für Patienten genutzt werden können, sind für zukünftige Therapiestudien dringend notwendig.

Geplant ist eine prospektive longitudinale Kohortenstudie mit genotypisch definierten Zapfen-Stäbchen-Dystrophien, unter Einschluss von M. Stargardt- und Achromatopsie-Patienten-Kohorten. Primäres Ziel von Subprojekt 1 ist die Etablierung von genotypisch und phänotypisch gut charakterisierten Kohorten mit Zapfen-Stäbchen-Dystrophien, bei denen sensible funktionelle Progressions-Marker identifiziert werden und die so als ein Instrument für die Beobachtung der therapeutischen Effekte in Bezug auf Sicherheit und Wirksamkeit in Studien eingesetzt werden können.

Zur Erreichung des primären Ziels ist das Projekt in folgende Aufgaben unterteilt:

1. Entwicklung und Nutzung diagnostischer Tests, die im frühestmöglichen Stadium sensitiv sind und zur Modellierung des natürlichen Krankheitsverlaufs von CRDs, mit besonderem Fokus auf Untersuchungen der Photorezeptoren, bei Patienten mit CRD eingesetzt werden können.
2. Einbeziehung hochauflösender Techniken für präzise Phänotypisierung von CRD mit neuen Genotypen oder neuen Mutationen im Krankheits-verursachenden Gen.
3. Quantifizierung des Beginns und der Progressionsrate von CRDs in einer genau festgelegten Kohorte und Definition geeigneter prädiktiver funktioneller Marker der Progression der CRD.
4. Prüfung der Eignung subtiler Marker zur Beobachtung und Validierung des gentherapeutischen Nutzens und zur Darstellung eines Fensters für neuroprotektive Therapie für CRD beim Menschen.
5. Entwicklung einer benutzerfreundlichen Datenbank für Patienten einer Phänotyp-Genotyp korrelierten CRD-Kohorte für zukünftige Therapiestudien.